Resposta à autoimunização com veneno de cobra

Este post é uma resposta do Dr. Sean Bush, da Escola de Medicina Brody da Universidade East Carolina, ao artigo anterior, “ Autoimunização com veneno de cobra ” . Republicado com permissão.

4 de julho de 2016 – 19h30

Caro Ray,

Agradeço o excelente resumo sobre o estado da arte da autoimunização com veneno de cobra. Suas observações são relevantes para diversos tratamentos em casos de picada de cobra, desde o antiveneno The Extractor até o Fab.

Concordo que a autoimunização nunca foi devidamente submetida ao Método Científico. Resumidamente, o Método Científico envolve estas etapas: (1) Formular uma pergunta; (2) Descobrir o que já se sabe; (3) Desenvolver uma hipótese; (4) Testá-la; (5) Analisar os resultados; (6) Tirar conclusões – ou seja, aceitar ou rejeitar a hipótese; (7) Relatar o estudo (especialmente os métodos. Os métodos devem ser relatados de forma que o experimento possa ser reproduzido por outro cientista).

Muitas teorias parecem fazer sentido, mas quando testadas sob hipóteses, revelam-se erradas. Por exemplo, o "Extrator", outrora recomendado pela Wilderness Medical Society, foi submetido a testes de hipóteses. Dois experimentos concomitantes concluíram que "dispositivos de sucção para picadas de cobra não removem o veneno — eles apenas sugam". [Bush SP. Annals of Emergency Medicine. 2004. 43(2): 187-188.]

Outro debate antigo foi resolvido graças a um experimento bem conduzido em seres humanos. O antiveneno Fab é eficaz para o envenenamento por cobra-cabeça-de-cobre. [Gerardo CJ, et al. A eficácia do antiveneno Fab precoce versus placebo mais terapia de resgate opcional na recuperação do envenenamento por cobra-cabeça-de-cobre (resumo). Toxicon. 2016. 117: 102.] Eu recrutei pacientes para este ensaio clínico multicêntrico. O mais interessante sobre este estudo é que ele foi CONTROLADO POR PLACEBO.

Aqui está outro estudo multicêntrico controlado por placebo envolvendo um animal venenoso: “Dart RC, Heard K, Bush SP, et al. Um estudo clínico de fase III de Analatro® [Antivenina Latrodectus (Viúva Negra) F(ab')2 imune equino] em pacientes com latrodectismo sistêmico (resumo)”, a ser apresentado no Congresso Norte-Americano de Toxicologia Clínica em setembro.

O padrão ouro na ciência clínica é o Ensaio Clínico Randomizado (ECR) prospectivo, duplo-cego e controlado por placebo.

Por que o fato de esses estudos terem sido controlados por placebo é tão interessante no contexto da autoimunização com veneno de cobra? Significa que um estudo controlado por placebo poderia ser realizado eticamente em um grupo de voluntários que concordassem em participar de um experimento de autoimunização.

Há muitas coisas a considerar…

Para começar, os ensaios clínicos randomizados mencionados anteriormente utilizaram espécies venenosas com taxas de mortalidade muito baixas. Provavelmente foi assim que obtiveram a aprovação ética. Além disso, exigiu-se que os investigadores utilizassem desfechos clinicamente relevantes, como escalas de dor ou função dos membros em intervalos de tempo específicos. Até aqui, tudo isso é bastante fácil de fazer para a autoimunização.

Por outro lado, havia questões clinicamente importantes a serem respondidas. O antiveneno era eficaz para o envenenamento por aranhas-cabeça-de-cobre ou viúvas-negras? Isso é importante porque o antiveneno tem efeitos colaterais e custos. Por outro lado, o envenenamento pode causar sequelas ou dor refratária. Às vezes, o envenenamento pode levar à morte, mas, em alguns casos, a anafilaxia ao antiveneno também pode.

Além disso, existe atualmente uma epidemia de prescrição e uso excessivo de opiáceos/opioides (analgésicos) nos EUA. Se o antiveneno reduzir a necessidade de opiáceos e a probabilidade de dependência, isso será algo positivo.

Um experimento de referência nem sempre é necessário para mudar a prática clínica. Basta alguns resultados negativos para invalidar um medicamento ou uma intervenção de primeiros socorros. Às vezes, basta um único caso. Por exemplo, houve um caso fatal de anafilaxia ao antiveneno da aranha viúva-negra no início da década de 1990. Naquela época, a comunidade médica não tinha conhecimento de nenhum caso fatal de envenenamento por aranha viúva-negra. Portanto, a maioria dos médicos simplesmente não usava antiveneno para envenenamento por aranha viúva-negra. Eles acreditavam que o tratamento era pior que a doença.

Algumas coisas parecem tão contra-intuitivas que nem deveríamos precisar fazer o experimento, como cortar e sugar, choque elétrico, crioterapia… No entanto, todas já foram consideradas para o tratamento de picadas de cobra.

A citação de Bryan Fry é ótima: "O plural de anedota é anedotas, não dados."

Contudo, após um número suficiente de casos anedóticos, você obtém dados. Primeiro, você tem uma série de casos. Alguns deles são publicados em periódicos médicos e científicos com revisão por pares. Não é o padrão ouro, nem utiliza o método científico (a menos que você consiga comparar com controles históricos). Se você observar muitos casos anedóticos, digamos dezenas ou centenas, eventualmente poderá realizar uma análise retrospectiva. Ainda assim, estudos retrospectivos não representam o nível máximo de rigor científico. No entanto, eles podem ser úteis para desenvolver uma hipótese para teste. Agora estamos nos aproximando da resposta a uma pergunta usando o Método Científico!

Até mesmo uma anedota é uma observação. Relatos de casos podem mudar a prática clínica (como acima). O inverso também é verdadeiro: Ensaios clínicos randomizados (ECR) nem sempre mudam a prática clínica. Ainda estou chocado com o que aconteceu com o Anavip. No mundo dos venenos, decisões comerciais e processos judiciais às vezes se sobrepõem à melhor medicina. [Bush SP, Ruha AM, Seifert SA…et al…Boyer LV. Comparison of F(ab')2 versus Fab antivenom for pit viper envenomation: A prospective, blinded, multicenter, randomized clinical trial. Clinical Toxicology. 2015. 53(1): 37-45. http://dx.doi.org/10.3109/15563650.2014.974263 ]

Esses são apenas alguns dos desafios que qualquer pessoa que queira explorar a autoimunização com veneno de cobra enfrenta. Os criadores de animais selvagens geralmente não confiam em médicos, e os médicos geralmente não confiam nos criadores de animais selvagens. Há bons motivos para ambos os lados. Eu sei disso porque sou um dos dois: um médico criador de animais selvagens.

Sou também um cientista clínico experiente com um sólido histórico de publicações. Para ter uma ideia, pesquise por Bush SP no PubMed.

Se quisermos responder às perguntas de Ray Morgan, teremos que "resolver isso com muita ciência". [Perdido em Marte] Também teremos que lidar com isso da melhor forma possível do ponto de vista médico.

Vamos analisar alguns passos do método científico. Suponha que queiramos realizar um experimento envolvendo autoimunização com veneno de cobra (AIVC). É preciso iniciar um experimento com a mente aberta, o mais livre possível de preconceitos. Precisaremos de aprovação ética (por exemplo, por meio de um Comitê de Revisão Institucional). Precisamos obter aprovação para usar o veneno como um Novo Medicamento Experimental. Precisaremos selecionar um veneno. Deve haver bons motivos para a escolha do veneno. Acredito que uma imunidade monovalente seja a melhor opção inicial (ou seja, contra uma única espécie). O ideal seria usar o veneno mais simples possível. Precisaremos formular uma pergunta de pesquisa e uma hipótese relevante. Precisamos definir o tamanho da amostra. Deverá haver um grupo experimental e um grupo de controle. Os grupos devem ser semelhantes no início do estudo. Qualquer pessoa com exposição significativa ao veneno escolhido deverá ser excluída, embora possa haver exceções. Por exemplo, alguém mordido por uma Viperidae ainda pode ser elegível para participar de um estudo que envolva Elapidae. Ou talvez alguém mordido por uma cobra-liga ainda possa ser incluído. Precisaremos definir o que significa "exposição". Significa injeção natural ou artificial de veneno? Ou poderia significar manuseio de cobras? Para constar, uma cobra perigosamente venenosa nunca me mordeu. Tentaremos ser cegos quanto ao grupo que receberá veneno e qual receberá placebo. Isso pode ser difícil se o veneno causar uma diferença facilmente detectável em baixas doses. Nesse caso, será uma limitação. Todos os experimentos científicos têm limitações. Mesmo assim, conduziremos o experimento com o máximo rigor possível. Coletaremos os dados meticulosamente, os analisaremos e tiraremos conclusões. Pretendemos publicar em um periódico médico revisado por pares.

Alguns experimentos não são possíveis. Por exemplo, para doenças raras, é difícil recrutar participantes suficientes (ou seja, tamanho da amostra insuficiente). Esse é um desafio para os estudos com cobras-corais. Mais sobre isso adiante…

Existe um desafio único relacionado ao envenenamento por cobras que dificulta o desenvolvimento de imunidade ativa. Com certas vacinas, como as virais, por exemplo, o sistema imunológico tem a chance de responder enquanto o vírus se replica. É um processo relativamente lento. O envenenamento, por outro lado, pode liberar uma grande quantidade de veneno muito rapidamente. Não há tempo para o sistema imunológico "se lembrar". Ele precisa estar pronto para receber uma dose completa imediatamente. Essencialmente, a pessoa que se autoimuniza precisa estar constantemente e totalmente imune para estar preparada para uma picada. Isso requer reforços frequentes, possivelmente a cada 2 a 4 semanas.

Os métodos para imunizar animais para a produção de antiveneno são de propriedade intelectual da empresa. Os pesquisadores não estão dispostos ou não conseguem compartilhar seus métodos. Isso representa um desafio adicional, mas acredito que estou começando a entender como fazer isso. Por exemplo, acho que levará cerca de 6 meses.

Agradeço sugestões construtivas. A única maneira de encontrar as falhas na minha teoria é através da crítica de outros. Quando as encontro, posso corrigi-las ou abandonar o experimento (se estiver convencido).

Agora, vamos analisar alguns aspectos médicos disso. Naturalmente, gostaríamos de monitorar o experimento de perto. Todos os preparativos para o pior cenário possível precisam estar imediatamente à mão (incluindo, mas não se limitando a): antiveneno apropriado, epinefrina, equipamentos para vias aéreas e vias aéreas alternativas, difenidramina, um médico e um enfermeiro. Qualquer médico de emergência competente e qualquer enfermeiro com estetoscópio competente podem lidar com uma anafilaxia se ela ocorrer diante de seus olhos, com todos os medicamentos e equipamentos prontamente disponíveis.

A prática da medicina é em parte ciência, em parte arte. Adicione comitês, administradores, seguradoras, advogados, e você terá a "dança" mais bizarra que se possa imaginar. E depois há os pacientes... Muitos de vocês sabem como é difícil ser um paciente com uma picada venenosa exótica. Os médicos muitas vezes não têm ideia de como ajudar. Deveriam confiar no conselho médico (mesmo que seja preciso) de um paciente, quem manteria uma planta venenosa ilegal em cativeiro?

O que um médico faz na ausência de evidências? O que se sabe sobre a proteção cruzada do antiveneno Fab crotalínico contra o envenenamento por Bothrops sp.? Muito pouco. Os experimentos não foram realizados. Existem casos isolados. Participei do tratamento de alguns. Recentemente, ajudei um toxicologista a tratar um envenenamento por jararaca-brasileira (Bothrops moojeni) com antiveneno Fab polivalente para Crotalidae (ovino) em Illinois. Fui coautor de um relato de caso sobre o tratamento de um envenenamento por jararaca-brasileira no Nebraska. Essa foi praticamente toda a minha experiência com essa espécie. Também atuei como perito em um caso judicial envolvendo o tratamento malsucedido de um envenenamento por urutu com antiveneno Fab em Ohio. Ao revisar esse caso, comecei a me perguntar se a falha foi na eficácia ou na dosagem. Anos depois, uma picada de urutu chegou ao meu pronto-socorro – você sabe, o “Pronto-Socorro de Venenos”. O verdadeiro Pronto-Socorro de Venenos. Tratei aquele paciente com o antiveneno que tinha no pronto-socorro: CroFab. Enquanto isso, procurei por um antiveneno mais específico e não consegui encontrar nenhum em tempo hábil, nem mesmo o Antiveneno Polivalente (Crotalidae) vencido. Mesmo se tivesse encontrado algum, eu o teria usado (ou deveria tê-lo usado)? De qualquer forma, apresentei o caso na Venom Week no Havaí, e o resumo foi publicado [Bush SP, Phan TH: Experiência com Crotalidae Polyvalent Immune Fab (Ovine) para envenenamento por cascavel não norte-americana. Apresentado na Venom Week, Honolulu, HI, 2012. Toxicon 2012. 60, 224]. Então, agora temos dois dados. Podemos tirar alguma conclusão definitiva? Não. No entanto, se mais casos ocorrerem, eventualmente teremos uma série de casos. Talvez uma metanálise possa ser feita e servir como base para um estudo.

Minha maior crítica aos praticantes mais notórios de autoimunização (com poucas exceções) é que eles não publicam ou sequer compartilham seus métodos de forma reproduzível. Isso não é ciência e não ajuda ninguém além de si mesmos (se é que ajuda alguém). Há muitas razões pelas quais a autoimunização pode parecer eficaz. Algumas mordidas são secas. As taxas variam de acordo com a família da serpente e até mesmo com a espécie. (Por exemplo, as serpentes da família Elapidae australiana têm uma alta taxa de mordidas secas, enquanto as cascavéis têm uma baixa taxa – menos de 10% na minha experiência e em meus estudos). Além disso, em uma proporção clinicamente significativa de mordidas, apenas uma quantidade mínima ou moderada de veneno é injetada. Quem sabe quantas dessas pessoas ficariam bem com ou sem autoimunização? Ademais, os praticantes de autoimunização frequentemente usam espécimes em cativeiro e aplicam a "mordida" de forma artificial. Eles podem pressionar as presas da serpente contra a pele, o que pode restringir o fluxo de veneno de alguma forma.

Seria de se esperar que a autoimunização atenuasse alguns efeitos do envenenamento. Os animais desenvolvem imunidade ao veneno. Por que os humanos não desenvolveriam? No entanto, mesmo o antiveneno Fab crotalídeo moderno não atenua todos os efeitos do envenenamento (por exemplo, mioquimia). Talvez isso ocorra porque os anticorpos não reconhecem certos componentes por algum motivo, ou porque a espécie não é usada para desenvolver o antiveneno, ou ainda por meio de teorias, teorias, ad nauseam. Eu me questionei por que o antiveneno Fab crotalídeo não é tão eficaz para C. helleri quanto para C. scutulatus e elaborei algumas teorias próprias. [Bush SP, et al: Crotalidae Polyvalent Immune Fab (Ovine) Antivenom is Efficacious for Envenomations by Southern Pacific Rattlesnakes (Crotalus helleri). Annals of Emergency Medicine. 2002; 40(6): 619-624.]

Ocasionalmente, a ciência avança a passos largos, mas, na maioria das vezes, avança em incrementos. Eu não sugeriria começar com uma espécie de Bitis. Seria difícil obter aprovação ética para realizar um experimento prospectivo e intervencionista em seres humanos, no qual o desfecho medido fosse mortalidade ou perda de dedos.

Ray também levanta uma boa questão sobre "resistência" versus "imunidade" e "autoinoculação" versus "autoimunização". Quando administramos soro antiofídico a um paciente com picada de cobra, estamos simplesmente conferindo resistência a esse paciente ou imunidade passiva? Ou algo diferente, como tolerância? Qual o termo correto? Acredito que seja imunidade passiva. Quando pessoas que se autoimunizam usam veneno de cobra para desenvolver imunidade, acredito que a intenção seja desenvolver imunidade ativa. Há problemas com isso, que abordarei em breve...

Certos animais possuem inibidores de protease, que lhes conferem uma espécie de resistência ao veneno. Será que os animais que se autoimunizam estão desenvolvendo inibidores de protease? Duvido.

Inoculação é uma palavra ótima, mas imunização ou vacinação também são. Talvez fosse mais apropriado chamar de envenenamento subclínico. Mencionei o termo britânico apenas para dizer que é em parte uma questão de semântica. Também é em parte uma questão do que realmente está acontecendo.

Seja lá como chamarmos (tipo, “auto-qualquer-coisa”), podemos considerar a possibilidade de uma enfermeira atraente administrar o veneno, a toxina, o imunógeno, ou o que quer que seja. Poderíamos ter um debate inteiro sobre semântica, mas queremos fazer um experimento, certo? Quando digo “enfermeira atraente”, estou sendo “generista” – estou falando da minha esposa (é claro). Ela é enfermeira de verdade e é muito atraente. Alguns de vocês podem preferir um enfermeiro atraente (homem ou mulher – seja qual for a sua preferência). Desculpem, mas nada de enfermeiras transgênero – só porque elas podem ter dificuldade para usar um banheiro público na Carolina do Norte. Política não é constrangedora?

Mais algumas dicas sobre medicamentos para Ray e outros: se escolhermos uma espécie apropriada, podemos evitar lesões renais. Administraremos fluidos extras aos nossos animais de teste para garantir. O fígado é surpreendentemente resistente e poucos órgãos agem diretamente no tecido cerebral (embora lesões secundárias por sangramento, coagulação ou hipotensão sejam riscos muito reais). O efeito "afinador" do veneno no sangue tem dois lados. Falaremos mais sobre isso daqui a pouco...

Mais sobre medicina: a técnica asséptica pode ser usada para reduzir o risco de infecção bacteriana, e o veneno é bacteriostático. Não se sabe se existe risco de transmissão viral por picada de cobra (por exemplo, não se pode contrair raiva por picada de cobra). No entanto, se formos um passo além e começarmos a falar sobre transfundir o soro do autoimunizador para outras pessoas com picadas de cobra, há uma infinidade de vírus a considerar (HIV, hepatite e muitos outros). Além disso, há questões de compatibilidade sanguínea. Nem vou me aprofundar nisso agora. É aqui que começa a soar como charlatanismo.

Fiquei muito surpreso ao saber do Ray que a autoimunização com veneno de cobra "...ainda não levou ninguém à morte..." Sério? Que interessante. O antídoto levou. Mordidas de cobra legítimas também.

É notável que ninguém em laboratórios privados se autoimunize. Será porque a alergia é muito comum nessa população? Essa seria uma boa razão. Ou será porque a autoimunização é considerada charlatanismo? Bem, isso poderia ser esclarecido pela ciência. Alergia a veneno ou o desenvolvimento de alergia a veneno por meio do processo de autoimunização é um risco real. Alergia é uma forma de resposta imunológica. Anafilaxia, ou hipersensibilidade tipo 1, é como uma resposta imunológica potencializada. Aliás, essa não é uma boa comparação. Esteroides são usados para tratar reações alérgicas.

Se você vier ao meu pronto-socorro com uma mordida de cobra, receberá um atendimento de emergência rápido e bem treinado. Infelizmente, isso não acontece em todos os prontos-socorros, e muito menos em casos de mordida de animais exóticos. Nem todos se dão ao trabalho de aprender, ensaiar, estocar equipamentos, etc.

Para obter o veneno para autoimunização, não é necessário extraí-lo por conta própria. Existem recursos, como o Centro Nacional de Pesquisa de Toxinas Naturais, que podem fornecer o veneno de sua escolha.

Consigo imaginar problemas para os quais a autoimunização seja a melhor solução disponível ou preferível à imunização passiva com antiveneno. Por exemplo, o único antiveneno para cobra-coral disponível comercialmente nos EUA não é mais fabricado e está se esgotando. Até o momento em que escrevo, ninguém conseguiu substituí-lo. Então, o que a Food and Drug Administration (FDA) faz? Estende a data de validade por mais de 10 anos. Que medicamento você gostaria de tomar se estivesse vencido há mais de 10 anos? Você beberia água engarrafada vencida há 10 anos? Antivenenos para cobra-coral estão sendo desenvolvidos, mas os medicamentos para picadas de cobra avançam lentamente, a passos de tartaruga (ou, mais apropriadamente, a passos de cobra), pela FDA. Ouvi dizer que o Coralmyn pode não ser eficaz contra Micrurus fulvius porque foi usado M. nigrocinctus. Não acredito que isso tenha sido testado experimentalmente e me ofereci para ajudar a testar. Pelo menos um outro antídoto para o veneno da cobra-coral está em desenvolvimento [https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01337245?term=coral+snake&rank=1], mas os pesquisadores ainda não estão divulgando informações. Tenho a impressão de que o recrutamento está lento. Isso significa que este estudo levará muito tempo para ser concluído. Talvez eu precise me mudar para a Flórida para ajudar no recrutamento? Ou talvez eu deva considerar a autoimunização. Para curadores de zoológicos que mantêm cobras-corais orientais ou para responsáveis por um "Exibição de Cobras Nativas", que gostam de exibi-las na Semana do Veneno V COM UMA COBRA-CORAL, talvez a imunidade ativa ao veneno da cobra-coral oriental seja prudente. Como está, só posso dizer que tenho todas as víboras nativas da Carolina do Norte em minha exibição. Gostaria de poder dizer que tenho todas as cobras venenosas da Carolina do Norte em minha exibição. É importante administrar o antídoto antes que a paralisia comece, devido à forma como o veneno afeta a sinapse. Qual a melhor maneira de fazer isso senão com imunidade ativa contínua? Ainda há muito a ser definido em termos de planejamento experimental, como por exemplo, como medir os resultados? Estudos de função pulmonar? Taxas de mortalidade históricas? Outras ideias?

Aqui vai outra ideia. Compare a autoimunização com veneno de mocassim-cabeça-de-cobre com a autoimunização com placebo. Doses crescentes de veneno seriam usadas até que os efeitos se tornassem intoleráveis no grupo de controle. Haveria, é claro, um grupo de resgate com antiveneno.

Ainda assim… por que estamos fazendo isso? Considere o seguinte. Nos EUA, um tratamento com antiveneno custa no mínimo US$ 15.000 (mesmo para uma picada de cobra-cabeça-de-cobre, que tem uma taxa de sobrevivência de 99,96% com ou sem antiveneno) e pode facilmente ultrapassar US$ 100.000 para uma picada de cascavel. Só o antiveneno. Às vezes, o plano de saúde não cobre ou cobre apenas parcialmente. Sabemos que os antivenenos são seguros e eficazes, mas o custo é exorbitante. Esses custos extremos levam as pessoas a tomar medidas extremas. Eu disse a um dos meus pacientes, que tinha uma conta de mais de um quarto de milhão de dólares: "Simplesmente não pague". A autoimunização, se feita corretamente, não seria muito mais barata? Muitos antivenenos são baratos. Basta consultar a lista de preços do NNTRC. Não seria ótimo poder contornar as grandes farmacêuticas, o grande capital, etc.?

Há evidências substanciais de que o veneno contém muitas propriedades farmacológicas benéficas para os humanos. Para começar, o veneno integral é usado para produzir soro antiofídico. Além disso, muitos medicamentos foram originalmente derivados do veneno: os inibidores da ECA, usados para baixar a pressão arterial em pacientes com hipertensão, foram descobertos na espécie Bothrops jararaca. O eptifibatida (Integrilin), usado para manter as artérias do coração abertas após um ataque cardíaco ser interrompido por angioplastia com balão, foi descoberto na espécie Sistrurus miliarius (cascavel-pigmeia). Portanto, um medicamento derivado do veneno da cascavel-pigmeia pode prevenir ataques cardíacos pós-procedimento. Isso me empolga, pois essa cobra é nativa da Carolina do Norte! Que incrível! Tenho 50 anos e tomo um comprimido de aspirina infantil por dia porque foi o que meu médico me orientou. Há evidências científicas de classe I que comprovam isso. E se eu usasse apenas um pouco de veneno de cascavel-pigmeia todos os dias? Seria muito mais interessante do que tomar um comprimido de aspirina infantil. Existem outros, procure por Markland FS no PubMed. Se você estiver com preguiça de fazer isso, basta procurar este artigo [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16707922]. Resumindo, este pesquisador tem investigado a contortrostatina (do veneno da cobra-cabeça-de-cobre) por sua atividade contra o câncer de mama e de ovário.

Não seria incrível se um grupo de mulheres que se autoimunizaram com veneno de cobra-cabeça-de-cobre apresentasse uma taxa de câncer menor do que a população em geral? Agora estou sonhando acordado...

Independentemente do que tenha acontecido antes, publicado ou não, isso não resolveu o debate. Concordo com Ray que, da forma como está sendo feito hoje, não se chega a lugar nenhum para responder às questões que levanta.

Vamos fazer a experiência e fazê-la direito!

Tenho muito mais a dizer sobre o assunto, mas agora é melhor eu sair e ver uns fogos de artifício!

Continua... Tomara!

Sean

--

O conteúdo deste e-mail (e quaisquer anexos) é confidencial, pode ser privilegiado e pode conter material protegido por direitos autorais. Você só poderá reproduzir ou distribuir o material se tiver autorização expressa nossa para fazê-lo. Se você não for o destinatário pretendido, qualquer uso, divulgação ou cópia deste e-mail (e quaisquer anexos) é não autorizado. Se você recebeu este e-mail por engano, notifique o remetente e exclua imediatamente este e-mail e quaisquer cópias dele do seu sistema.

Copyright © 2016 Sean Bush Saverino. Todos os direitos reservados.